Първият сезон съдържа общо 22 епизода. Линкълн Бъроуз (Доминик Пърсел) е обвинен в убийството на Терънс Стедман, брат на вицепрезидента на САЩ. Със силни доказателства, подкрепящи обвинението в убийство от първа степен, Линкълн е осъден на смърт и изпратен в затвора Фокс Ривър, за да чака деня на екзекуцията си. Братът на Линкълн, Майкъл Скофийлд (Уентуърт Милър), е убеден в невинността на Линкълн и измисля гениален план за бягство, който закодира в татуировките на тялото си. След като Майкъл влиза нарочно във Фокс Ривър, той трябва да преодолее различни препятствия и да се свърже с определени затворници, за да се осъществи успешно планът му. Вероника Донован (Робин Тъни) започва да разследва конспирацията, която вкарва Линкълн в затвора. Агенти от организация, известна като „Компанията“, пречат на Вероника да стигне до истината.

Вторият сезон също съдържа общо 22 епизода. Историята продължава осем часа след бягството от Фокс Ривър. Въвеждат се нови герои, като Александър Махоун (Уилям Фичнър), агент от ФБР, решен да проследи и залови осемте избягали затворника. „Компанията“ продължава с плана си да намери и елиминира Линкълн Бъроуз и всеки, изпречил се на пътя им. Междувременно след като вицепрезидентката на САЩ вече е станала президент (титулярът е елиминиран от тайните служби), агент Келерман се сдобива с нов началник. Започва и паралелна сюжетна линия начело с д-р Сара Танкреди, която получава данни, изобличаващи конспирацията на „Компанията“ и също попада в списъка на търсените от агентите. Всеки от избягалите поема по свой път, но крайна цел на всички е едно ранчо в Юта, където очакват да намерят много пари и да улеснят бягството си. След като намират парите, Тиодор „Ти-Бег“ Багуел (Робърт Непър) отмъква парите и потегля към своята стара любов Сузи Кю.Междувременно Махоун започва да убива бегалците един по един,като започва от Джон Абруци,след него-Деивид Аполскис по-късно и ПСИХО. Майкъл и Линкълн продължават да бягат заедно със съкилийника на Скофийлд - Сукре, който отива в Мексико да вземе своята любима: Марикруз. Постепенно братята откриват все повече доказателства, че Линкълн е невинен. Агент Келърман помага, като се опитва да постигне своята собствена цел. След като отиват в Панама с параход, където взимат лодка, кръстена на майка им: Кристина Роза Скофийлд. Накрая Пол Келерман си признава и доказва невинността на Бъроуз, но бива убит на път към затвора. По непредвидени обстоятелства Майкъл Скофийлд отново попада в затвора, но не във Фокс Ривър, а във федералния затвор Сона. Така завършва вторият сезон.